金锐１，王宇光２，薛春苗３，曾蔚欣１，孙路路１　（１．首都医科大学附属北京世纪坛医院药剂科，北京１０００３８；２．北京中医药大学第三附属医院药学部，北京１０００２９；３．北京中医药大学附属东直门医院药学部，北京１００７００）

［摘要］ 　 中成药适应证不适宜是处方点评的常见问题，也是安全、合理用药最基本的内容，具有根植于中医药诊疗体系的特殊性。理论上看，适应证点评相当于判别等式“处方诊断信息＝中成药功能主治”是否成立，但实际的影响因素却复杂且深刻。本文旨在逐一梳理可能造成中成药适应证不适宜的潜在原因，包括中成药说明书功能主治项内容的“被放大”和“被缩小”、患者病情的复杂性和多样性、处方诊断信息的规范性和隐形语言等因素，并挖掘更为内在的由中医“异（同）病同（异）治”的治疗特点、中西医学的混合表达而带来的深层次矛盾。在此基础上，结合当前现状，提出中成药处方适应证点评的５大关键环节和应用技术，并简要分析中成药超说明书适应证用药的相关法律问题。综上，尝试厘清中成药适应证不适宜的若干根本原因，并提出规范处方点评的标准和尺度。

前三篇文章分别探讨了超说明书剂量用药、重复用药、配伍禁忌的问题，除此之外，适应证不适宜也属于不合理处方的一种常见情况。根据《北京市医疗机构处方专项点评指南（试行）》，适应证不适宜的处方点评要点为“处方开具药品的【适应证】／【功能主治】／【作用与用途】与临床诊断或病情不符”［１］，其中，化学药品说明书标注为“适应证”，而中成药说明书一般标注为“功能主治”。理论上看，判断处方用药的适应证是否适宜，似乎只需要判断一个等式是否成立即可：等号一边是药品说明书的功能主治项内容，另一边是处方的临床诊断内容。但是，在临床实际中，“等号”两边的内容都存在这样那样的影响因素，例如说明书功能主治项的规范性问题、处方诊断的完整性和隐性语言，还有涉及中医药根本特色的同病异治和异病同治观念，都使这个“等式”的判断变得困难。因此，本文逐一梳理影响等式成立的各种因素，尝试提出合理可行的处方点评标准及尺度，并就相关法律问题进行简要论述。

１　中成药适应证不适宜的点评现状及问题从目前的点评现状看，适应症不适宜是许多医院点评中成药处方时发现的主要问题之一，对于其发生的原因，很多药学点评人员倾向于将此问题与西医师开具中成药联系起来，认为西医师不了解中医辨证论治是关键因素［２－３］。但是仔细归纳后，笔者发现实际原因可能更为复杂。例如，各医疗机构的点评范围与标准不尽相同，对相关概念的理解也有所差异：在有些点评为适应证不适宜的处方中，药品适应证与诊断存在较大背离，例如诊断为糖尿病、胆囊炎而开具血脂康胶囊［４］，诊断为滴虫性阴道炎而开具红金散结胶囊［３］，诊断为头痛而开具根痛平片［５］诊断为胸痹而开具麦味地黄丸［６］；而在另一些点评出的处方中，药品的基本治疗方向是正确的，不相符的仅仅是病性或病位，例如诊断为风寒感冒而开具银翘解毒液［７］，诊断为腰痛、湿热下注而开具主要清肝胆湿热的克癀胶囊［８］，以及更加普遍的诊断为咳嗽、感冒而未加辨证的用药情形。所以，虽然同属于适应证不适宜的范畴，但是不适宜的原因各有不同，不适宜的程度各有轻重，甚至还存在“名义上”不适宜而实际合理的情形，理应挖掘深层次原因。本文尝试尽可能全面地分析适应证不适宜处方的各个方面，为此，在以下的论述中，笔者首先设定适应证适宜的理想情形，接着从“临床诊断信息＝中成药功能主治信息”这一等式入手，探讨影响等式是否成立的因素，也即可能造成处方中成药适应证不适宜的潜在因素。

２　中成药适应证适宜的理想情形根据２０１０年版《中华人民共和国药典临床用药须知·中药成方制剂卷》，中成药的合理使用包括辨证论治、辨病论治、辨证辨病相结合三部分内容。这种分类法符合中成药目前的使用现状与实际，也与当前中成药说明书里中西医概念的混合使用相一致。具体来看，这种概念拆分出三种不同的适应症适宜的理想情形。（１）从辨证论治角度看，中医证型信息应该相符，包括八纲辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证等方法，例如风寒感冒开具感冒清热颗粒、暑湿感冒开具藿香正气水、少阳证开具小柴胡颗粒、肾阴虚证开具六味地黄丸等。（２）从辨病论治角度看，针对一些证候属性区分度不强的西医疾病，疾病信息应该相符，例如糖尿病开具消渴丸、高脂血症开具血脂康胶囊等。（３）结合以上两个角度，西医疾病与中医证型信息均应相符，例如冠心病气滞血瘀证开具复方丹参滴丸、冠心病气阴两虚证开具滋心阴口服液等［９］。综上可知，适应证适宜的中成药处方，一定是符合上述某一种情形；而由于各种因素导致不符合以上情形的中成药处方，可能就会被判定为适应证不适宜。

３　可能造成适应证不适宜的潜在因素总体来看，造成处方中成药适应证不适宜的原因主要包括以下几部分：首先是中成药说明书方面的因素，主要是由于传统中医病证概念与现代医学疾病及药理作用概念的混用所引发；其次是处方诊断信息方面的因素，主要是一些规范性表述和隐性语言的问题；最后是患者复杂病情、医患压力等其他因素。

３．１　影响因素之一：说明书功能主治项内容的“被放大”　

中成药说明书是临床处方点评的重要依据，在某些情况下甚至是唯一依据，而其中功能主治项内容是适应证适宜性点评的主要参考资料，其重要性毋庸置疑。然而，由于中医药独特的治疗学特点和中西医尝试融合贯通的当前现状，这一关键参考资料不可避免地存在一些不完美之处。从源头上看，中成药说明书的功能主治项是“药品生产厂家经充分的动物药效学实验及临床人体实验的基础上确定的，并经药品监督管理部门审核后才允许刊印”的内容［１０］，其最初的设计方向基本上取决于药品生产企业的意愿。但是，由于种种原因，这种适应证的设定存在或多或少的问题，并进一步导致了说明书功能主治的“放大”。

２０１１年，一份来自国家食品药品监督管理总局（以下简称“国家食药监局”）药品审评中心的意见显示，中药新药申报过程中存在的最主要问题就是“适应证定位范围过宽”，经常“包括了不同发病机制、不同临床表现的多种疾病或一类疾病的多种情况”［１１］。例如，有些中成药片面的套用微观药理学研究结果，将中药的清热解毒作用与化学药物的抗菌、抗病毒作用等同起来，将具有清热解毒作用的中成药与治疗发热和感染性炎症等同起来［１２］。而实际上，除了清热解毒法之外，中医治疗外感发热的经典方剂还有桂枝汤、小柴胡汤等；一些具有虚寒证特点的感染性高热，清热解毒法治疗无效，改用温热性的补虚药物后却起到了退热的效果［１３］，即同病异治。所以，直接将感染性炎症写入清热解毒中成药的功能主治中，就会将一些非热毒证纳入进来，造成功能主治的“放大”和临床治疗的失误。类似情况还有直接将“冠心病心绞痛”列入说明书而未明确其分类分期（稳定型、不稳定型、心肌梗死型等）［１１，１４］等。

同时，即使考虑辨证论治的因素，从更为深层次的角度看，上市中成药普遍存在适应证宽泛、个性不突出的问题［１５］，例如许多治疗气虚血瘀型心绞痛的中成药，虽然其处方组成和制剂工艺各异，但其疗效评价和功能主治项内容却鲜有差异［１５］，难以区别化的指导临床合理用药。有些学者认为“由于在治疗中缺乏足够的特异性，任何针对一种证候的中药，不可能在所有伴有该证候的患者身上发生作用”［１６］。

所以，很多中成药的功能主治内容，在宽泛的目标证型方向之外，似乎缺少疗效的独特性和针对性，也即在一定程度上“放大”了药品的功效范畴。

３．２　影响因素之二：说明书功能主治项内容的“被缩小”　

与此同时，另一种也许更容易被药师所理解的问题是，中成药说明书功能主治项存在被“缩小”的问题，即从异病同治角度看，中成药实际使用范围要大于说明书功能主治项标明的内容。这是因为，随着中成药有效成分和药理机制研究的开展，越来越多的类似信息进入到说明书功能主治项内容中；而为了保证中药新药临床试验和药效评价的顺利开展，适应证人群也会更仔细地纳入和排除，很多时候会选择某一种特定疾病的相关证型作为主要适应证。于是，一方面是现代医学相关概念不恰当地引入，“放大”了中成药的适应证范围；而另一方面，选择特定病证作为主治方向，又“缩小”了中成药的适应证范围。一般认为，辨证论治是中成药的最主要治疗特色之一，而同样的证候可以出现在不同的疾病中。于是，不同疾病的同一证型可以用组成和功效相似甚至相同的中药复方治疗，也即异病同治。然而，由于前述原因，中成药说明书功能主治项只能包含一部分病证信息，限制了中成药的使用［１２］。例如，脑得生片以活血化淤见长，临床治疗除了说明书中列入的眩晕中风（肢体不用、言语不利及头晕目眩），脑动脉硬化、缺血性脑中风及脑出血后遗症见上述症状之外，还可治疗由血淤引起的其他疾病，并不限于说明书提到的范围［１２］。也就是说，中成药说明书适应证存在被“缩小”的问题，除了说明书标明的主治之外，通过分析组方药性和配伍特征，还可以将其用于其他一些符合功效特点的病证。

另外，传统中医药博大精深，除了现有掌握的基本药物功效之外，不排除还存在一些经验治疗方或专病专方，以及对于传统复方的新挖掘。实际上，作为我国第一部成药药典和成药配方范本的《太平惠民和剂局方》，也是汇集传统经方、各家效方、历史验方和外来番方而成的集大成者［１７］，虽少有配伍理论的阐释，却多有临床实践的经验［１８］。所以，与说明书功能主治项内容相比，中成药真实的临床应用范围和方法可能要广泛的多。也正因为这样，各种文献报道的中成药新用途才会屡见不鲜。例如，乌鸡白凤丸除了补气养血、调经止带之外，还有治疗慢性肝炎、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、胃下垂、隐匿性肾炎、神经性耳鸣、前列腺增生的临床报道［１９］，而《中成药新用途》［２０］、《常见病中成药新用法》［２１］等专门介绍中成药新功用的专著也都一版再版，凸显出中成药大量“超说明书适应证用药”的真实现状。

３．３　影响因素之三：患者病情的复杂性和多样性从临床治疗的合理有效来看，中成药固定的组方和剂型在为临床使用带来便捷的同时，也在一定程度上“牺牲”了随证加减的灵活性。于是，历史上诸多医家对宋代的《太平惠民和剂局方》颇有微词，例如朱丹溪认为“《局方》制药以俟病”［２２］，阻碍了新理论的发展［２３］。这种说法虽然有些言重，却也值得临床注意。时至今日，这个问题仍然存在。由于生存环境和生活条件的变化，人群疾病谱也发生了变化，并且随着现代医学对于人体的多重干预，患者病情也呈现出越来越复杂和多样的趋势。客观地讲，这种变化对中成药的发展未必是一件好事。因为与日益复杂的病情相比，中成药一成不变的功效特征就显得不适宜了。于是，在各种复杂疾病的治疗过程中，中成药“适应证不适宜”的情况若隐若现。一些学者很早就意识到，由于疾病的复杂性，中成药在临床应用时或多或少会出现“药不对证”而造成治疗失误。例如，前面提到的脑得生片可以用于治疗由血淤引起的缺血性脑卒中、脑血栓后遗症等疾病。但是，这几种疾病不仅有血瘀证的表现，更有脏腑气血阴阳虚损及风、痰的因素［１２］，还会存在各证候之间的演变转化［２４］，故除了当前单纯表现为血淤证的患者，其他患者单独使用该药均不妥当。而且，临床少有在中成药基础上随证加减汤剂的治疗方案，而中成药的联用也存在着不完全匹配和药味重复的无奈。从这个角度看，中成药是否真正适应患者的病情需要？答案似乎没那么简单。有学者认为中成药使用过程中并不能体现中医药理论根据病情变化调整药味的原则，说明书中也不能提示成方的药增药减、温服热服等内容，为临床安全使用留下隐患，存在诸多“缺陷产品”的特征［２５］。对于中成药功效特征的相对单一，还有一个不能忽视的原因，即中成药新药研发存在的“同质化”现象。这种同质化表现在两个方面：其一，中成药新品种存在过度集中倾向［２６］，例如针对当下心脑血管病的防治热潮，许多生产企业都开发了独家品种。据统计，该类中成药遥遥领先于其他病种用药，占比达３６％［２７］。其二，属于同一大类的中成药，在组方配伍、功能主治、药品名称上十分相似，不同药品之间的相同大于相异，尤其表现在通用名包含相同单字、功能主治项的异名同证现象等［２８－２９］。总之，受到中成药研发和生产的“同质化”特征影响，现有上市品种的功效特征相对单一，限制了真正创新、实用的开发思路，不能满足患者复杂病情的需要。

３．４　影响因素之四：处方诊断信息的规范性和隐性语言　作为“等式”的另一半，处方诊断内容也是适应证适宜性判断的重要信息。《处方管理办法》规定，药师应当对处方用药与临床诊断的相符性进行审核［３０］，而处方诊断信息是审核的重要依据。如果诊断信息不规范，例如无临床诊断、或临床诊断不完整，就会对药师审核处方造成困难［３１－３２］。从目前一些中成药处方点评结果来看，诊断信息不规范或不完整的处方占全部书写不规范处方的２０％～５０％［３２－３４］。也就是说，实际处方点评时，这些处方无法准确地根据诊断信息判定其用药的适应性是否适宜。对于这部分处方，如果点评为适应证不适宜，就会出现“假阳性”的情况；如果点评为适宜，就得承担“假阴性”的风险。例如，诊断为“感冒”开具双黄连口服液，但经辨证后发现患者为虚寒感冒，则应该属于适应证不适宜［３４］。又如，诊断为“前列腺增生”开具右归胶囊，如果辨证为肾阳虚型，也应该属于适应证适宜。同时，还有中西医学病症词汇的混用和连用问题，更是增加了点评判定的难度。所以，临床处方诊断信息对于用药的适应证适宜性判定是非常关键的，有学者提出中西药处方应书写各自不同的规范诊断，中成药处方的诊断项应该书写中医病名加辨证分型而不是西医病名［３３］，这不失为一个良好的解决途径。另外，处方诊断信息的隐形语言也是点评时需要关注的一个方面。从流行病学角度看，疾病发生发展有其特定的分布规律和病因特点，流行病学研究为疾病的诊断和治疗提供资料，也为处方点评提供了一定依据。例如，２０１３年《中国儿童普通感冒规范诊治专家共识》明确提出儿童感冒中病毒的病原学地位突出，各种病毒占比之和达６０％以上，症状明显的患者应以对症治疗为主［３５］，且明确警示这种普通感冒是儿科容易滥用抗菌药物的疾病［３５］。

所以，仅仅诊断为“感冒”的儿科处方直接开具抗菌药物是不适宜的。又如，近年来的临床资料显示，长期使用含蒽醌类成分（大黄、番泻叶、芦荟等）的中药治疗便秘可能会导致大肠黑变病。据报道，长期服用蒽醌类泻药的人群平均发病率高达７３％［３６］，二者密切相关［３７－３８］。同时，平均患者年龄均在５０岁以上［３８－４０］，且发病率随着年龄增加而增加［３６］。所以，临床上为年龄超过５０岁且诊断为“便秘”、“习惯性便秘”的患者直接或连续开具含蒽醌类成分的泻下药，应该属于适应证不适宜或遴选药品不适宜的情况。从中医学角度看，老年便秘的证型应以虚证为主，单纯使用清热泻下的大黄类方并不合理，也属于适应证不适宜。综上，适当地借鉴这些流行病学的研究结果，寻找处方诊断的隐性信息，也可以为适应证适宜性点评提供参考和帮助。

３．５　影响因素之五：其他因素　除了以上几点之外，还有一些真实世界存在的影响因素，从某种程度上看也与我国当前医疗卫生事业发展特殊阶段有关。其一，当前我国卫生人才资源仍然相对不足，尽管大部分患者对接受医疗服务抱有不满，但是医生的工作量和工作压力已经很大了。调查显示，至少７成的医生感觉自己工作负荷大、工作压力大、工作 满意度低［４１－４２］，医务工作者自身的健康状况也不容乐观［４３］。在这种高强度、满负荷的工作环境下，出现疏忽和差错几乎是不可避免的。如果主要精力放在斟酌为患者选药用药方面，可能处方诊断信息的完整书写就考虑地比较少。其二，部分医师精于疾病诊断而疏于药品治疗，不了解中医药基本治疗学理论，不熟悉药品的适应证型和相应症状，加之中成药“处方类同而名称不同、名称类同而处方不同”［４４］的情况很多，增加了药品不对证使用的风险。坦率地讲，这种情况可能在西医师处方中成药时出现，也同样可能在中医师的处方中出现。其三，临床诊疗过程中，一些患者出于种种原因，会主动要求医师开某些中成药。如果医师同意为其开具的话，可能要么漏写诊断，要么通过药品的功能主治反向补充诊断信息，从而造成诊断与药品功能主治不相符。另外，还有一些诸如手写处方字迹问题、机打处方字符显示限制问题等，均可能造成药品的适应证“看起来”不适宜的情况出现。