3反面质疑观点

3．1传统配伍禁忌理论因循守旧，且混有数字迷信和哲学演绎的成分尽管十八反、十九畏已经成为中药配伍使用的指导原则并纳入历版教材，但追根溯源，上述配伍禁忌理论的形成发展过程中或多或少的存在数字迷信和哲学演绎的成分。其一，根据文献学的研究成果，敦煌出土的《本草经集注》(以下简称《集注》)残卷记载了198味药物的七情，其中即载有与当今几乎无异的相反药内容，只是数目不是18种而是16种［33］，也有19种之说［34］。而“十八反”这个词最早记载于五代后蜀韩保升的《蜀本草》中转引前世本草对《本经》中配伍关系统计的一段话，即“三百六十五种，有单行者七十一种，相须者十二种，相使者九十种、相畏者七十八种，相恶者六十种，相反者十八种，相杀者三十六种”［35］。后世医家张从正据此制作了“十八反歌诀”，才使得十八反内容得以广泛流传［33］。但随着历代医家经验的积累和药物种类的增加，符合“相反”认识的药物实际上又不止18种［36］，据统计已有八十余种［34］，例如明清时期的《本草纲目》、《本草蒙荃》、《景岳全书》等专著，均列举了大量不在十八反歌诀之内的反药药对，例如河豚反防风、川芎反藜芦等。但是，为符合“十八反”之数，后世本草往往会进行较为随意的删减［34］。所以，十八反理论具有明显“遵经泥古”的机械性，表现出一些因循守旧和数字迷信的痕迹，实际上“早就没有固定的数量含义，乃是中药配伍禁忌的代词而已”［35］。

其二，对于十八反歌诀中“诸参辛芍叛藜芦”的“诸参”，在《集注》中称为“五参”，即人参、沙参、玄参、紫参和丹参。有学者认为，“五参”的称谓与《本经》中的“五芝”、“五色石脂”，《素问》中的“五泄”、“五虚”、“五色痢”、“五脏咳”等概念如出一辙，是阴阳五行向配伍禁忌理论的渗透［37］，充满了逻辑演绎的哲学气息，很可能是五行配属的推理结果。而后世更是陆续新增了西洋参、太子参、党参、华山参等10种参［38］，似乎只要名称中有一个“参”字，无论亲疏远近，都要进入与藜芦相反的队伍，都要面临不宜与藜芦配伍的结果。这显然是受到“诸参”一词的影响，存在偶然因素和人为因素［34，37］。所以，传统配伍禁忌理论存在哲学演绎和比附的成分，诸多内容的科学性和权威性有待商榷。3．2“相反”的真正含义也许不是“生毒”、“杀人”而是“不效”、“怒性”，也难以厘清其毒性究竟是来自配伍还是源于其中的毒性中药前已述及，十八反、十九畏理论的形成发展过程中混有哲学演绎的成分，存在偶然和人为因素，更为严重的是，“相反”的真正含义也许都因此而发生改变。有学者认为，相反属于不良配伍毋庸置疑，但历代对其后果的认识却经历了一系列变化:至少从唐代开始，反药同用的后果已经由《集注》中陶弘景定义的“药理既昧，所以不效”进展为“共则杀人”，而后世医家更多地直接将相反配伍定义为毒副作用增加［34］。承认概念错配的证据还有很多，例如李时珍等总结的相反是可以利用的“怒性”、“霸道”或“相反相激”等强烈作用［35］，有学者将相反界定为“妨害治疗”［39］，或将其定位为“在处理某些痼疾的场合必须合之”的配伍行为［33］等，甚至甘遂的一种炮制品就是用甘草水炮制的［40］。所以，“相反”配伍的真正内涵可能原本就不仅仅是“绝对禁忌”的意义，而更多强调了治疗作用的消失，或是产生了只适合于特定机体状态的强烈作用。关于相反配伍与毒副作用的关系，还有一种更为合理的学术观点，即反药配伍致毒的重要原因可能是药物自身就具有较强的毒性偏性。例如，在十八反的配伍中，除甘草-海藻药对之外，其余配伍关系均至少含有一味毒药，还有像乌头-半夏、细辛-藜芦这样毒药与毒药的配伍。那么，在缺少还原性分析思维的古代，在单独使用乌头、藜芦、甘遂、芫花都易使人中毒甚至死亡的事实下，是怎样确定中毒的原因是配伍而非这些药物本身呢?［34］实际上，对于有毒药物组合后不良反应的推定，要么与自身毒性有关、要么与两药毒性叠加有关［37］，似乎才是更为合理的思维逻辑。而且，反药同用的不良反应也印证了这一点，例如半夏与川乌配伍、贝母与乌头配伍后出现的面部四肢麻木、头晕心慌的症状表现，与单用乌头中毒时几无差异。因此，反药配伍致毒增毒的原因也许用药物自身的毒性就能解释，配伍可能只是“配角”。

3．3十八反、十九畏从来不是临床选药用药的绝对禁区

无论是历代医家的用药经验和本草专著，还是现代医学的临床实践和诊治指南均显示，十八反、十九畏从来就不是临床选药用药的绝对禁区。许多学者在系统综述反药同用的临床案例方面做了很多有益工作，查找了数十部中医专著［41］，收集了近2000篇临床案例［42］，并对中国药典、《中国药典·临床用药须知》、《国家基本药物中成药制剂品种目录》等国家规范进行研究［43-45］，形成了大量二次或三次文献，积累了许多成功的反药同方经验(表2)。

3．4药物基源、炮制制剂、剂量配比等因素，限制了传统配伍禁忌向中成药领域的延伸即使十八反、十九畏理论是无懈可击的，但由于当前中成药有关药物基源、炮制制剂、剂量配比等与原有理论背景不同的因素，将分别含有反药药对组分的中成药联用直接视为配伍禁忌也是有问题的，将十八反、十九畏理论直接向中成药领域延伸也是有阻碍的。

其一，药物基源因素。十八反歌诀中未提及同一药物的不同基源品种，而只是记录了简化的药名，为近现代随意扩大相反配伍埋下隐患，出现了“大戟不分京、红均战草，芍药不分赤、白均叛藜芦，贝母不分川、浙，甚至土贝母均攻乌头的怪现象”［34］。实际上，现有已知可能存在错误的药物基源包括:红大戟、北沙参、北细辛不应纳入十八反，百合科贝母、毛茛科芍药似乎也与古时不同［34，58］。

其二，炮制制剂因素。暂且不论甘遂、海藻的炮制古法问题，仅从当前中成药配伍的使用形式与传统中药煮水共煎的使用方法之间，差异就十分显见。

现代研究揭示，群药共煎时的增溶、沉淀、化合等反应，影响了指标性有效成分的溶出，并最终造成临床效/毒的差异［59-62］，而反药配伍增毒与煮水共煎时发生的表面活性剂作用、酸碱成盐反应、成分复合及化合现象密切相关［23］。然而，无论颗粒剂、胶囊剂或口服液，中成药的配伍基本不会出现这些内容，其潜在的相互作用可能只能通过体内药物代谢、受体竞争等方式实现。

其三，剂量配比因素。现代研究显示，反药配伍时不同配比对其毒性表达影响很大，不同的剂量配比毒性作用强弱不同，甚至还有效/毒的差异。例如，有研究显示甘草海藻4∶1配伍对肝脏组织功能的氧化-抗氧化平衡未产生明显影响，而甘草海藻1∶2和1∶4配伍则对肝脏有损伤作用，出现肝酶升高等［63］。但是，与中药汤剂处方不同，大部分中成药各组成药物之间的含量配比未知，导致无法准确计算反药配伍的剂量比，甚至对大体趋势也无法估计。这也是阻碍传统配伍禁忌理论进入中成药领域的重要原因之一。

总之，现代中成药配伍联用时涉及到的药物基源、炮制制剂和含量配比因素，再加上辅料、外用内服、服药时间等诸多差异，使其与传统煮水共煎的形式不同，也限制了传统配伍禁忌理论的应用。实际上，从目前的文献来看，明确提出中成药违背十八反、十九畏理论进行联用而导致不良反应事件，并将其原因明确归为反药配伍因素的临床报道的确少见。因此，中成药配伍禁忌不宜完全照搬十八反、十九畏的内容，而是应探讨固定剂型和使用方式下的特殊情况，并分析各种可能的影响因素。

4讨论

前两部分从正方支持和反方质疑的角度，围绕着“中成药处方点评是否应坚持遵循十八反、十九畏配伍禁忌理论”这一论题，分别展开4个不同方面的论述。基于以上内容，笔者认为似乎可以达成一些共识，并为处方点评提供一些具体的操作方案。

4．1客观认识十八反、十九畏理论的“粗”和“精”，并选择性采纳综合前面的各种观点可知，十八反、十九畏是历史上最重要的配伍禁忌理论，发源早、传承久，历代均以其为处方遣药的重要参考。但从中医药发展到今天的视角看，由于其受到阴阳五行哲学思维的渗透较多，理论表述方式的主观性和机械性特征比较明显。同时，古往今来采用反药同方治疗疾病的临床案例不胜枚举。因此，基本上可以认为，与中药药性理论形成和表达过程的复杂性特征一样［64］，十八反、十九畏理论的真正内涵被哲学外衣所包裹，需要辨证地认识和分析。最后，与传统配伍水煎相比较，中成药剂型、剂量、辅料、工艺等方面的差异，更是增加了中成药配伍的复杂性。因此，笔者认为，中成药处方点评完全按照十八反、十九畏理论进行配伍禁忌的判定可能是不妥的，应遵循合理逻辑和可信证据，“去粗取精”加以运用。具体来看:

(1)对于一些主观性较强的内容，处方点评标准应不予采纳。例如“诸参”的认定，不宜在没有调查研究的前提下外推，可暂时采用宋以前的文献记载，以人参、沙参、玄参、苦参和丹参为原版［58］;又如白及的认定，有学者认为“及”不是指白及，而是与“俱”一样的虚词［65］，也有现代研究似乎印证这一点［46］;还有药物基源的认定问题等。(2)对于一些毒药与毒药配伍的反药同用情况，或现代研究证实其“致毒增毒”机制主要为体内相互作用的反药配伍，还有未列入“十八反、十九畏”但临床确有增毒现象的药物联用情况，宜列为需要密切关注的配伍使用范畴，可进行较为严格的处方点评策略。

(3)对于介于两者之间的情况，可以根据各医疗机构的实际情况和既往经验，选择性地进行点评。同时，无论采取何种方式，均应该与临床保持密切联系，有条件时可以对真实世界的中成药反药同用患者进行追踪与随访，积累临床资料进行分析。

4．2无论是否配伍反药，重视毒性中药饮片和含毒中成药的合理使用越来越多的研究认为，十八反、十九畏配伍禁忌理论最大的问题和缺陷在于难以厘清反药配伍使用后出现的不良反应，究竟是毒性饮片自身的问题，还是配伍的原因?实际上，从学术研究和机制探索的角度看，阐明毒性作用是不是与反药配伍后血药浓度、组织代谢、受体环境等变化有相关性是十分重要的;但从临床角度看，无论是否配伍，患者使用毒性饮片或含毒性饮片的中成药时，都需要适应证、机体状态、用法用量、煎煮方式、宜忌事项等方面的匹配与明确，病情和症状的改善程度需要密切监测，出现不良反应后的解救措施也需要提前告知，以保证安全性和有效性。在此方面，很多医疗机构进行了有益尝试，例如针对占比较广和容易出现反药配伍的骨伤科中成药，设计了干预药品使用的标准操作规程［66］汇编了临床安全合理用药的操作指南［67］等。

另外，近年还发现了很多未进入十八反、十九畏的类似于“相反”关系的药对配伍，例如麝香的中枢兴奋作用可增强莽草、马钱子的急性毒性，延胡索与马钱子配伍增强毒性，各种含汞药物(如朱砂、轻粉、升药)与含碘药物(如海藻、昆布)配伍产生游离汞而致毒等［36］，还有现代研究已阐明毒性成分的毒性中药的应用，例如马兜铃、千里光、佩兰等［6］，也应该在临床实际工作包括中成药的联合使用中给予重点关注，而不仅仅限于十八反、十九畏。

4．3尝试中成药配伍联用处方权限和点评策略的分类管理在目前中成药存在较大程度的滥用和误用的现实情况下，可以采用处方权限管制或者处方药品数量管制的方法进行管理，保证中成药的安全使用。例如，一些医疗机构将单张处方口服中成药数量限制在2种的方法就是有益的尝试。同时，可以限定具有中成药处方权限的医师条件，例如限定为仅能由中医师开具、或是增加仅能由副高级职称以上西医师开具、或是增加仅能由参加过中成药合理用药专项培训或继续教育培训并取得结业证书的西医师开具等。就中成药配伍联用而言，可以区别中医师和西医师进行管理，例如对于中医师给予更宽松的配伍自由而对于西医师给予更严格的品种管制。同时，宜实行差异化的点评策略，不仅如前所述对涉及配伍禁忌的3种不同处方设定不同的点评方法(见“4．1”)，而且也宜对配伍后具有潜在致毒增毒作用的药品联用进行区别对待，可以模仿Med-scape数据库对于化学药物相互作用的管理模式，将不良相互作用分为禁忌(Contraindicated)、严重-选择使用(Serious-UseAlternative)、明显-密切监测(Significant-MonitorClosely)、不明显(Minor)这四类进行等级化管理和指导临床。总而言之，无论是处方权限还是点评方案，均宜采用差异化的区别对待策略，以适应传统配伍禁忌的复杂情况和各自医疗机构的实际情况。