金锐1，王宇光2，薛春苗3，曾蔚欣1，孙路路1(1．首都医科大学附属北京世纪坛医院药剂科，北京100038;2．北京中医药大学第三附属医院药学部，北京100029;3．北京中医药大学附属东直门医院药学部，北京100700)

   配伍禁忌是评价药品联用合理性的重要方面之一。广义上看，中成药配伍禁忌的内容很多，包括传统的十八反、十九畏理论，以及中、西药物联合使用禁忌，还有中药注射剂与其他药物配伍时发生物理或化学反应的情况等，不同药品的配伍禁忌关注点不同。但从一般情况来看，医疗结构中药调剂工作(包括中草药和中成药)还是会更多地关注十八反、十九畏的情况，这与中医药讲究传承的学术传统密不可分。那么，流传了近千年的十八反、十九畏理论的实际临床价值如何?中成药处方点评中应怎样对待和处理反药同方或同用的情况?本文系统梳理古往今来与临床密切相关的十八反、十九畏理论的重要研究和论点，在充分摆出“坚持遵循传统配伍禁忌理论”的正面支持和反面质疑观点后，切入中成药临床应用特点，尝试寻找明确的统一认识，形成中成药十八反、十九畏配伍禁忌点评的标准与尺度。

1、中成药十八反、十九畏配伍禁忌的点评现状中成药配伍禁忌点评所面临的基本问题是:假如2个中成药分别含有被传统配伍禁忌理论(十 八反、十九畏)认为是相反配伍的2味中药，那么，这2种中成药是否可以联合使用?目前，大多数意见认为，中成药联合使用也应遵循 上述原则，违反十八反、十九畏理论的配伍用药应当属于不合理用药［1-4］;与此同时，也有一些意见表示，十八反、十九畏素有争议，临床使用不绝对禁止但应谨慎［5］。实际上，中医药界对此问题始终存有争议，甚至形成了不应拘泥于这些传统配伍理论的“共识”，并专设“国家973课题”进行科研攻关。所以，笔者认为，承认争议可能是开展中成药合理用药和做好中成药处方点评的第一步。这种争议不仅来自于反药同用的安全、有效性方面的2种观点，还包括中成药在制剂工艺、药材含量、辅料加工等方面与传统中草药汤剂煮水共煎的差异。因此，有必要对十八反、十九畏理论的历史溯源、历代认知、现代研究、临床案例等进行全方位地回顾，并分析这种配伍禁忌理论对于中成药这类成方制剂药物的适用性和不适用性，在正本清源的同时，也为中成药处方点评提供数据支持和思考。基于以上认识，本文针对“中成药处方点评是否应坚持遵循十八反、十九畏配伍禁忌理论”这一争议论题，系统梳理正面支持和反面质疑的相关证据，提炼并分类后，形成处理此类处方点评问题的标准和尺度，并提出切实可行的操作方法和参考资料。

2、正面支持观点

 2．1权威法典中国药典明确提示上述配伍禁忌作为我国药品领域的法典和保证药品质量和临床疗效的最高规定，中国药典一部中明确规定了十八反、十九畏的相关配伍禁忌内容:例如在川乌、制川乌、草乌和制草乌的【注意】项下标示“不宜与半夏、瓜蒌、瓜蒌子、瓜蒌皮、天花粉、川贝母、浙贝母、平贝母、伊贝母、湖北贝母、白蔹、白及同用”;在甘草和炙甘草的【注意】项下标示“不宜与海藻、京大戟、红大戟、甘遂、芫花同用”;在人参的【注意】项下标示“不宜与藜芦、五灵脂同用”;在细辛的【注意】项下标示“不宜与藜芦同用”;在硫磺的【注意】项下标示“不宜与芒硝、玄明粉同用”;在巴豆和巴豆霜的【注意】项下标示“不宜与牵牛子合用”等［6］。内容中的措辞为“不宜”而不是“不能”，虽然在现阶段未明确哪些情况能、哪些情况不能的条件下，但还是应避免使用。同时，处方或医嘱点评的药师很多时候不能直接了解患者信息，也难以全面掌握患者病情，从谨慎用药的角度看，应避免传统配伍禁忌的药物联合使用。另外，从权威地位和法律地位来看，中国药典作为我国药品领域科学性、先进性、规范性和权威性的代表，理应给出最符合科学事实和现实情况的建议。既然中国药典标明“不宜”联用，说明在联用和不联用的对比权衡上，还是以不联用为基本主张，以不宜联用为可获取最大安全用药效益的基本建议，理应得到临床医师和药师的遵循。同时，从法律法规的角度看，如果发生医疗纠纷，中国药典是首要的法律证据和参照资料［7］。所以，中国药典明确标注和提示的内容是要严肃考虑的。正因为如此，即使在中成药的配伍联用过程中，如果存在反药同用的行为，也应该将其视为配伍禁忌，属于不合理用药。

2．2相反、相畏是中药七情配伍的重要组成，有其临床价值从现存最早的本草著作《神农本草经》(以下简称《本经》)开始，七情配伍就成为中药联用的指导性理论并延续至今，包括单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反7个方面。七情配伍理论从配伍后功效变化角度，概括了中药临床配伍联用的7类基本规律和基本用法。其中，相反是指2种药物合用能产生或增强毒性反应或不良反应，原则上属于一种绝对禁止的配伍情况，其代表性的例子就是十八反和十九畏(与《本经》相畏的含义已有不同，其主要内涵也为相反)［8］。根据《本经》的记载，临床配伍用药应谨记“相须、相使者良，勿用相恶相反者。若有毒宜制，可用相畏相杀;不尔，勿合用也”［9］。这种基本思想一直指导中药的临床配伍使用。从配伍理论的发生学背景可知，不同中药联合使用时一定会出现或减毒增效、或增毒减效的联用反应，理应有相适配的毒性理论来指导临床实践。所以，药物配伍后出现药效降低、甚至毒性增加的现象是真实存在的。而十八反、十九畏理论正是在中医药理论框架内，结合实践经验而形成的避毒减毒理论，违反这些传统理论用药会增加发生不良反应的风险。通过检索中国知网，反药同用发生不良反应的案例时有报道，例如半夏与川乌、草乌配伍使用后出现面部麻木、头晕心悸［10］，贝母与乌头配伍使用后出现头晕、视物模糊［11］，党参与藜芦配伍使用后出现呕吐、心悸［12］，甘遂与甘草配伍使用后出现肌无力［13］，丁香与郁金配伍使用后出现腹痛伴呕吐［14］等，均提示了此类安全风险。所以，相反关系是中药配伍使用的基本关系和基本规律之一，历代公认的十八反、十九畏禁忌应该在中草药或中成药的配伍使用中加以注意。

2．3反药配伍增毒的物质基础和药理机制正得到越来越多的阐明围绕着十八反、十九畏的科学实质，国内专家学者展开了角度多样的现代研究，涉及化学物质基础、药理作用机制、药物代谢途径、物理化学现象等诸多领域，在一定程度上揭示了反药配伍增毒的机制原理，或是发现了一些很有价值的线索。例如，在物质基础研究方面，有学者采用UPLC/Q-TOFMS方法，发现与单煎合并液相比较，乌头-半夏反药配伍后的合煎液中毒性成分乌头碱、中乌头碱及次乌头碱含量显著增加［15］;甘草-芫花反药配伍后芫花中二萜类毒性成分溶出增加，且溶出量随配伍时甘草比例的升高而升高［16］等。也有学者［17］发现，人参与藜芦配伍水煎后人参皂苷的含量降低，可能是由于藜芦中某些成分与人参皂苷发生了化学反应造成的。在性效作用研究方面，有学者发现丹参的肝肾保护作用会因配伍藜芦而减弱，甚至还会诱发显著的肾脏损害［18］，海藻促进肠道运动的功效会在配伍甘草后受到明显抑制［19］，甘草还可以通过抑制CYP3A2而使甘遂有毒成分的代谢减慢，增加发生毒性反应的风险［20］等。同样，隶属于十九畏的人参-五灵脂、三棱-芒硝等反药药对也有类似的致毒增毒机制研究［21］。总之，对于十八反、十九畏的现代研究方兴未艾，许多反药同用致毒增毒的机制已经得到初步阐明，中药配伍禁忌研究思路和技术体系框架也相对成熟［22-23］。在中成药临床应用时，应紧跟学术前沿，积极借鉴和参考这些基础研究成果，认真对待十八反、十九畏等配伍禁忌理论。

2．4中成药不良反应呈多发和高发态势，不应忽视传统配伍禁忌理论近年来，随着中成药品种和使用量的增加，中成药不良反应事件呈高发和多发态势。据《国家药品不良反应监测年度报告(2013年)》统计，中药不良反应占全部报告的17．3%，比2012年有所上升［24］，这其中包含中成药和中药注射剂的数据。同时，健康报、中国医药报等专业媒体也对中成药的不良反应进行了报道［25-28］，突出反映了中成药在临床使用过程中，由于不对症使用和不合理联用而造成的不良反应和毒副作用，并直接将违背十八反、十九畏列为发生不良反应的原因之一［27-28］。同时，目前市场上中成药品种有几千种之多，医疗机构经常使用的也都在百余种，很多医师对中成药的药味组成并不熟悉，也就难以进行配伍禁忌的判断，为用药安全留下了隐患［29］。所以，在当前中成药存在许多滥用误用的大背景下，重视传统配伍禁忌理论，关注含毒性饮片中成药的联合使用，有利于中成药不良反应的防范。表1统计了临床使用时容易忽视的潜在反药同用的中成药联合使用情况，处方点评时应视为违反配伍禁忌。