江苏省宜兴市第二人民医院 陈卫春

1、关于医师开具处方的依据和药品说明书在合理用药中的法律地位

        2007年5月1日起施行的《处方管理办法》第四条规定：“医师开具处方和药师调剂处方应遵循安全、有效、经济的原则。”

        第十四条 医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。

        开具医疗用毒性药品、放射性药品的处方应当严格遵守有关法律、法规和规章的规定。

        2006年6月1日起施行《药品说明书和标签管理规定》第九条　药品说明书应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品。

        2005年10月13日国家食品药品监督管理局（SFDA）印发《关于进一步规范药品说明书处罚行为的通知》，明确规定凡有关药品说明书的执法行为和处罚决定，应以国家药品监督管理部门批准和各省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案、审核登记的药品说明书为执法和处罚依据。

       药品说明书的内容是法定的。《药品管理法》详细说明了药品说明书或者标签的内容。药品说明书不仅具有技术的严谨性，而且具有法律的严肃性。药品说明书是发生药事争议、医疗纠纷打官司的法庭证据。药品说明书是载明药品的重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南。药品说明书能提供用药信息，是医务人员、患者了解药品的重要途径。药品说明书是经国家食品药品监督管理局核准后由药品生产企业提供的包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品的技术性资料。

        药品说明书上所载内容因经过权力机关的审核批准程序而获得了相应的法律地位，成为临床合法用药的公开的具有法律意义的指导文件。药典临床用药须知的法律地位处于药品说明书之下。权威参考资料、期刊文献本身并没有法律效力，只是在其他法定依据不存在或无法做出客观判断的前提下的一种考量因素。这些资料只有经过一定的法定程序后才能使之合法化。

2、关于超说明书用药

        从法律意义看，如果没有充分的证据证明超出药物说明书注明的适应症用药的合理性和安全性，一旦发生药物引起的不良反应且对患者造成损害，而医师又不能证明用药后发生的不良反应与该药物无关时，医师的这种医疗行为应该属于违反医疗常规，属于医疗事故定义的范围，是不受法律保护的。相反，如果医师严格按照药物说明书注明的适应症用药，即使引起了某些不良后果，药厂也会对此负主要责任。

        但是，说明书不可能穷尽药物的所有适应症和用法，临床医生只会根据说明书用药也绝对不会成为一个水平高的临床医生，因此，法律并无明文规定医生只能根据说明书用药，禁止超说明书用药，而临床中也确实存在超说明书用法。但我们必须非常清楚地意识到超说明书用药中可能存在的各种风险，寻找用药的合法性，规范超说明书用药行为。这是从法律的角度保障患者的权益，在发生医疗纠纷时，最终也是保障医生的合法权益。

        药品说明书是医师开处方和药师审核处方的最重要依据，超说明书用药是临床医学在探索中不断前进，导致在药物使用中不断有新的发现和经验积累的结果。超说明书用药不是盲目和随意的，如果超说明书用药是根据合理的科学理论、行业共识、用药指南、专家意见和临床循证医学试验获得的，那么就是合理的。可通过召开处方点评会形式，由专家组对有质疑的处方进行医师与药师的答辩并最终评价是否合理。同时此种用药方案需要在本医疗机构相关部门备案，且医师在为患者开具处方时需做好知情同意工作，须将超说明书用药的医学依据、治疗利益、可能风险等告知患者并征得同意，以避免发生医疗纠纷。如果一个药物是第一次超适应症使用，那么，应属于临床研究的范围，是需要严格审批的。

3、关于临床指南、参考文献的局限性

        超说明书用药的相关信息可能来自医学文献、教科书和药物手册。这些医学文献有一些共有的特点即先进性，更新及时。以美国国立癌症协作组织网（NCCN）各种肿瘤的临床实践指南为例，每年都会有新的版本颁布，深受临床医师欢迎。但是从另外一个角度考虑，“每年更新”即意味着更新前知识的不正确性；也就是说自我更新的前提是对需要更新的知识的自我否定，最新的医学文献在承载最先进知识的同时，也意味着部分知识的不安全性。因此NCCN各个版本的临床指南都会特别声明：仅供参考，不具备法律效力。如果完全以这些知识来规定临床实践，是不可取的。如果以最新的临床指南、参考文献来作为超说明书用药的依据，法律上是站不住脚的。

4、急性上呼吸道感染不可以使用抗菌药物吗？

        不能一概而论，应具体分析。急性上呼吸道感染为包括鼻腔、咽或喉部急性炎症的概称，70%～80%由病毒引起，少数为细菌感染或在病毒感染基础上继发细菌感染。普通感冒无需使用抗菌药物，除非有白细胞升高、咽部脓苔、咳黄痰和流鼻涕等细菌感染证据，可经验性使用抗菌药物（内科学第7版）。病毒感染者不需使用抗菌药物，少数细菌性感染者，可予抗菌治疗。急性细菌性咽炎及扁桃体炎的病原菌主要为溶血性链球菌，首选抗菌素治疗（中华医学会«抗菌药物临床应用指导原则»）。

5、β-内酰胺类和大环内酯类可以联合应用吗？

        可以联合应用。中华医学会呼吸病学会及多个欧美治疗指南均推荐β-内酰胺类加大环内酯类作为社区获得性肺炎经验治疗的一线方案（中华医学会«抗菌药物临床应用指导原则»）。

        β-内酰胺类属繁殖期杀菌剂，大环内酯类属快效抑菌剂，传统观点认为联合用药时，后者迅速阻断细菌蛋白质的合成，致细菌生长处于静止状态，细菌合成细胞壁的过程停止，而繁殖期杀菌剂的作用原理就是影响细菌细胞壁的合成而其杀菌作用，故两者合用快效抑菌剂可能降低前者的杀菌作用，影响前者的疗效，主张避免将这两类药物联合使用。

       近年来该观点已受到普遍质疑，越来越多的临床研究资料支持两类药物的联合应用。

①按传统理论再推论：如果感染菌对两种抗生素均敏感，则快效抑菌剂肯定降低繁殖期杀菌剂的疗效。但这并不意味着会降低整体疗效。既然细菌已被快速抑制，感染将很快得到控制，根本用不着繁殖期杀菌剂来控制感染了。这种情况的弊端仅是浪费繁殖期杀菌剂这种药源而已；如果快效抑菌剂的剂量小，不足以全部抑制细菌，未被抑制的细菌会继续繁殖，这时合用的繁殖期杀菌剂将是十分及时的补充；如果感染菌只对繁殖期杀菌剂敏感，而对快效抑菌剂耐药，两者互无影响，细菌将被繁殖期杀菌剂控制，同样不会降低疗效。在没有得到细菌培养和药敏试验报告前，这种有浪费药源之嫌的联合用药是相对合理的。

②传统观点来自体外特定的实验条件下进行的，与人体内情况有很大不同。例如，所使用的剂量，β-内酰胺类临床用量很大，远高于体外试验浓度。再如两者体内分布情况不同，大环内酯类在肺组织的浓度远大于其血浓度，而β-内酰胺类正好相反。大环内酯类抗生素如阿奇霉素能在吞噬细胞内聚集，吞噬细胞在向炎症部位迁移过程中阿奇霉素可以从吞噬细胞中释放出来，在感染部位达到较高浓度而起到更好的抗菌作用。

③两者作用部位不同。研究表明，β-内酰胺类主要在细胞外液中发挥抗菌作用，进入细胞内较少，一般不适于用来杀灭细胞内细菌，而大环内酯类在各类细胞内都有明显蓄积，细胞内浓度较高，可用于杀灭细胞内的细菌。

④大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成，清除细菌生物被膜的细菌，当生物被膜被大环内酯类抗生素破坏后，β-内酰胺类抗生素就能发挥其强大的杀菌作用而将细菌清除，两者联合相得益彰。

⑤大环内酯类抗生素对免疫系统有调节作用，具有促进细胞免疫的功能，如促进网状内皮细胞增生、增加自然杀伤细胞活性、促进巨噬细胞吞噬，还可提高多形核细胞的趋化性。大环内酯类还有一些非抗菌作用，如抑制气道黏液分泌。

⑥目前认为，β-内酰胺类和大环内酯类联合使用，可扩大抗菌谱、降低耐药性，可以更好地治疗混合感染、难治性感染等，特别是对于COPD引起的感染、HP感染、CAP等的治疗能起到良好的效果。两者合用时可先给杀菌剂，后给抑菌剂，间隔2小时以上。

6、发热病因不明者、急性腹痛病因不明者不可以使用抗生素吗？

        如果要求以细菌培养和药物敏感试验作为参考来用抗菌药物是不现实的，也是不可能的。何况血培养阳性率一般在10%左右。无论是发热病因不明者，还是急性腹痛病因不明者，查找病因始终是主要问题。这就要求临床医师一定要详细采集完整病史（包括主诉、现病史、过去史、传染病史、婚姻史、生育史、当地流行病史等）、完整全面仔细全身体格检查，掌握第一手资料，在此基础上选择合理的实验室与辅助检查。然后根据临床症状、体检和基本实验室检查结果判断是否存在感染，如有感染应估计在哪个部位，可能是哪种细菌引起，再选择抗菌药物。

        在我们基层医院，在决定是否应用抗菌药物之前，必须有血常规【细菌感染WBC增高，中性粒细胞增高，病毒感染WBC不高或者减低，淋巴细胞增高】、C-反应蛋白（CRP）或血清降钙素原（PCT）【在严重细菌感染（2-3小时后）早期即可升高，因此具有早期诊断价值】的测定。这是最基本的要求，也是医生选择使用抗菌药物的依据。如果仅仅依据病史和体检，而不做最基本的细菌与病毒感染的初步判断，就经验用抗菌药物，这是不被允许的，也是违反《抗菌药物临床应用指导原则》的。

7、血培养和临床反应不一致以谁为准

        所谓正确合理应用抗菌药物主要依据是看临床反应，如微生物室报告患者血培养为肺炎克雷伯杆菌对头孢他啶是敏感的，但临床应用头孢他啶1g q6h静脉滴注连续使用3天，患者体温及一般临床症状均不见好转，是继续用还是换药？答案是应该换药。理由是如果克雷伯杆菌对某种抗菌药物敏感，则48小时后80%细菌就被清除，通常用药72小时不见好，则说明该抗菌药物效果不显著，应该换药。

        如果微生物室报告肺炎克雷伯杆菌对头孢他啶耐药，而临床用头孢他啶后，体温及临床症状明显好转，要不要换药？答案是不换。理由是临床有明显好转，也就是说临床根据病人用药后的反应来决定，比较客观。(摘自王爱霞主编 抗菌药物临床合理应用 人民卫生出版社，2008.8)