金锐1，王宇光2，薛春苗3，曾蔚欣1，孙路路

中西药联用是我国最大的医疗现实和临床问题。一方面，中医和西医具有各自的治疗特色和优势领域，个体患者很可能同时使用两类药物；另一方面，中药和西药在各自理论指导下参与临床治疗，两者联用时缺少顶层式的统筹和互补性的设计，存在未知的相互作用风险。因此，中西药联用是国内医学长期关注的热点和难点。就中西药联用的临床意义来讲，近期目标是更好的治疗效果或更低的不良反应风险，中期目标是患者整体病情改善或综合生命质量的提高，而远期目标则来自于继承汇通医学或发展整合医学的需要。从这个角度看，中西药联用适宜性点评的意义和影响十分深远，点评范围除了涉及相互作用的安全性内容，还应包括药品遴选、用法用量等诸多事项。限于篇幅，本文主要切入中西药联用的安全性问题，汇总临床常见不合理的中西药联用形式，梳理中西药相互作用的可能途径及存在问题，提出中西药联用合理性点评的基本原则。

1　中西药联用的合理性点评现状

与处方点评工作相比较，学者们对于中西药物联用问题的关注更早、范围也更广，并形成了许多有价值的临床经验。所以，现有文献资料中关于医疗机构处方的中西药联用问题，只有小部分是作为日常处方点评结果的一项基本内容出现[1]，而更多是直接锁定中西药联用处方而开展的专项合理性评价工作[2-5]。根据这些专项点评结果可知，中西药联用处方在门诊处方中的占比范围从32.4%～87.1%不等[2-3]，而不合理联用处方在全部联用处方中的占比也从0.9%～25.9%不等[4-7]，反映出不同医疗机构对于此问题的理解差异。

此外，差异还体现在不合理因素的分类方面。例如，有些研究将不合理原因分为“降低药物疗效、产生或增加不良反应、重复用药”3方面[3]，或者“重复用药、理化配伍禁忌、药理配伍禁忌”3方面[7]。也有研究分为“不易吸收降低疗效、酸碱中和影响疗效、药物之间产生抵抗、影响药物代谢、其他”5部分[2]。还有研究分为“形成难溶物、改变酸碱环境、改变酶的活性、产生毒性物质、产生拮抗作用降低疗效、药理作用相似”6方面[4]。这种多样化、差异化的工作现状阻碍了处方审核和点评的统一规范，也不利于中西药合理联用的全面开展和深入探索。

2　中西药联用问题的根本难题和现有思路实际上，中西药联用的复杂现状和发展困局，源于其自身合理性评价的方法学难题。即，作为分属于不同医学体系、具有不同健康观和方法论、形成各自治疗学原理的中药和西药，究竟应该用怎样的方法和原则来评价其联合使用的合理性或不合理性？坦率地讲，这种方法和原则的问题不解决，中西药联用的安全性和有效性也就难以得到根本性的保障，而更多的是零散的病例和虚实难辨的结论。所以，综合现有资料，分别明确中药联用和西药联用的指导原则，尝试探索中西药联用合理性评价的方法问题至关重要。

其一，中药联用的方式方法和基本原则。传统中医以组方配伍作为基本治疗方式，相关指导原则也较为成熟，主要是君臣佐使理论、七情配伍理论和传统配伍禁忌理论，还涉及辨证论治理论和中药药性理论等。这些理论构成了联合用药合理性评价的方法和原则。例如，A中药和B中药是否可以联合给予患者，一般是单用A或B不能顾全病证各个方面或是存在不需要的不良反应，而A和B联用后可以通过相须、相使增强疗效，或通过相畏、相杀减缓不良反应，同时不产生相反等增加毒副作用的不良配伍等，这些都是联合用药的基本条件。可以这样说，配伍联合用药是常见的中药临床治疗方式，所谓的“相互作用”可能正是中药治疗的精髓之一。其二，西药联用的方式方法和基本原则。现代医学强调明确的微观对抗和调节机制，除了一部分固定复方制剂（如缓解感冒症状的酚麻美敏复方）和固定治疗方案（如根除幽门螺杆菌的三联或四联疗法）之外，西药与西药的联用可能主要是针对不同疾病或症状用药时的被动叠加，或是长期指标管控用药与短期疾病治疗用药的被动叠加。所以，西药联合用药的方式似乎缺少主动性。相应地，西药联合用药的合理性评价主要是从药动学和血药浓度角度展开的相互作用监测与评价。而现代医学中“相互作用”一词似乎也隐含着“不安全”的涵义。

所以，中药与西药各自体系内联用的方式方法和指导原则不同。理论上看，只要能够顺利地将中药“西药化”或是将西药“中药化”，就可以相应地采取西药联用或中药联用的方法来评价。但实际上，目前学术界已经不知不觉地做了很多中药“西药化”的工作，但整合度不够；而西药“中药化”的工作则很少见，也缺少临床经验和证据支持。在这种现状下，目前的中西药联用评价大多采用的模式为：锁定单一目标成分（通常为西药），跟随观察其从药物状态、机体处置到最终起效的过程中是否受到其他药物（通常为中药）影响的监测和评价方法，关注的也更多是安全性内容。

顺着这一思路，可以进一步对中西药物联用的相互作用进行分类，并根据不同类型的作用途径及其作用特征寻找不同的合理性评价方法。这样有利于将中西药联用的复杂内容分解为简单问题，对处方审核或点评形成具体判断标准。根据现有认识，笔者尝试将中西药联用的相互影响分为3大类相对独立的作用途径。

3　中西药联用相互影响的三大途径

3.1　概念与分类　理论上看，中西药联用后的相互影响可以分为直接影响和间接影响。其中，直接影响是指中药与西药联用后在体内或体外发生的直接接触的物理或化学反应，大多属于质变。间接影响是指两类药物联用后不直接接触发生作用，而是通过生物体这一中间媒介发生作用，可能是质变也可能是量变。具体来看，间接影响还可以根据不同的方式或阶段进行分类，一种方式是中药通过改变机体内环境状态而影响机体处置西药的过程（药动学过程），包括影响药物的吸收、分布、代谢、排泄4大部分；另一种方式是药物的药动学过程未受到明显影响，而是通过最终药效或相关的生物学通路指标的重复、协同或拮抗发生相互作用。笔者认为，中西药物联用的相互作用方式十分复杂，但大多数可能都可以分解为这几类基本方式及其加和。表1列出了这几类基本途径的定义和常见案例，并根据定义将其命名为“一类途径”、“二类途径”和“三类途径”。

表1　中西药联用发生相互作用的3类可能途径及举例

 

3.2　“一类途径”的定义与经典案例　根据本文定义，“一类途径”是指“体内或体外直接接触后的物理或化学反应”，这种反应的结果可能是生成难以自由解离的结合物，也可能是生成新的化合物，并直接改变了原有药物穿过生物屏障（多层磷脂双分子层）进入血液循环的能力，最终影响药效。此类途径又可分为体内与体外两方面：

（1）体外相互作用。体外相互作用是指先于临床给药的相互作用，常见情形为中药注射剂与化学药物注射剂的混合配伍。例如，复方丹参注射液与氧氟沙星配伍使用时产生乳白色沉淀[9]，双黄连无菌粉末在室温下与氨基糖苷类抗菌药配伍时会立即产生沉淀[10]，穿琥宁注射液与硫酸妥布霉素注射液前后更换输注时产生白色絮状沉淀[11]等，还有很多中西药注射剂配伍使用时虽然未有肉眼可见的沉淀变化，但却可能增加过敏性休克的风险[12-13]。所以，中药注射剂与其他任何药物的配伍输注均应持十分谨慎的态度[8]，这已经成为中药注射剂安全合理使用的基本共识。

（2）体内相互作用。体内相互作用是指发生在给药后的直接相互作用，通常地点为胃肠道。很多文献列出了类似情况，包括：四环素和异烟肼不宜与含多价金属离子、鞣质、碱性成分或炭类中药（如石膏、地榆和侧柏炭）联合使用；含槲皮素中药与碳酸钙、氢氧化铝等西药能形成螯合物；含鞣质中药与多种酶类、抗生素类和维生素类西药能形成不溶性沉淀；含朱砂中药与溴化物西药能生成溴化汞；含雄黄中药与亚硝酸盐类西药能形成硫代砷酸盐；酸性中药如山楂、乌梅与碱性西药如氨茶碱、碳酸氢钠能发生中和反应；碱性中药硼砂、煅牡蛎与酸性西药如阿司匹林能发生中和反应等[14-15]，均不宜联合使用。值得注意的是，这些结论或多或少有理论演绎的成分，临床实际报道很少。甚至有学者通过实验发现，龙骨、石膏水煎液的钙离子煎出率极低，与四环素混合时并未出现异常变化[16]。

仔细梳理“一类途径”的例子可知，很多中西药相互作用都可以看到化学反应中酸碱理论的影子。根据酸碱理论的认识，笔者认为，容易发生相互作用的中药和西药，可能分别属于广义酸碱理论下的酸

和碱的范畴，相互作用方式也类似于酸碱加和反应。例如，根据酸碱质子理论，乌梅（含枸橼酸、草酸等）与氨茶碱的相互作用，硼砂（四硼酸钠）与阿司匹林（乙酰水杨酸）的相互作用，钙类矿物药（接受电子云为酸）与四环素（提供电子云为碱）的相互作用，均可以理解为酸碱反应。实际上，酸碱药物联用的疗效问题早有认识[17]，即使在中药性效研究领域，也已经有学者尝试从酸碱角度进行探索研究，例如酸碱对药概念[18]、酸碱理论与中药四性的统一[19]等。综上，“一类途径”代表了直接接触的物理或化学反应，包括体外和体内作用两部分，此类相互作用合理性的评价标准和方法可能与广义酸碱理论有关。

3.3　“二类途径”的定义与经典案例　根据定义，“二类途径”是“以药动学过程为中间媒介的相互作用”，此类相互作用不属于药物的直接接触反应，而是其中一个药物通过机体媒介改变另一个药物的药动学过程，影响其药效作用。无论中药还是西药，“二类途径”都是药物相互作用领域的研究热点。根据药动学的成熟理论，此类途径又分为吸收、分布、代谢和排泄4部分：

（1）影响药物吸收环节的相互作用。由于药物的吸收主要发生在胃肠道，所以当一种药物改变了胃肠道内环境后（酸碱度、胃肠蠕动和排空速率等），就会引起另一种口服药物吸收情况的变化，形成间接的相互作用。正常情况下，胃内pH值为1～3，小肠内pH值为5～7，大肠内pH 值为7～8。弱酸性药物在胃内不易解离，呈分子状态而易于从胃粘膜扩散吸收[20]。有些中成药能够升高胃内pH值，虽然有利于弱酸性药物的溶解，却不利于弱酸性药物的吸收。例如，胃宁散、复方田七胃痛胶囊、复方陈香胃片、活胃胶囊等中成药含有碳酸氢钠成分，能减少弱酸性药物阿司匹林、青霉素、头孢霉素等的吸收，降低疗效[8，21]。又如，一些中成药能够增加胃肠蠕动和促进胃排空，缩短了药物在胃肠道停留的时间而减少其吸收。例如，通便类中成药麻仁润肠丸、健胃颗粒等增强胃肠蠕动，从而减少地高辛的吸收[8]。

（2）影响药物分布环节的相互作用。药物分布是指药物吸收后随血液循环分布到各组织间液和细胞内液的过程，与血浆蛋白结合率、血脑屏障、胎盘屏障密切相关。虽然在治疗水平时绝大多数药物与血浆蛋白结合是达不到饱和状态的，但联合用药时还是会出现结合型药物被竞争性置换出来从而增加组织分布和最终影响药效的情况，而且在多药联用或涉及血浆蛋白结合率高的药物时尤其如此[22]。例如，香豆素类药物血浆蛋白结合率高，容易将口服降糖药甲磺丁脲置换出来而引起低血糖[23]，而常用中药独活、白芷、羌活等均含有此类成分。又如，中药丹参、黄连、黄柏等通过与血浆蛋白竞争性结合影响华法林的药效作用[24]，甚至中药能够直接改变病理状态下患者的血浆蛋白水平[25]，从而引发更多的未知相互作用风险。

（3）影响药物代谢环节的相互作用。药物代谢是在药物代谢酶的作用下机体对于药物的生物化学处理过程，其实质主要包括一系列的氧化、还原、水解、结合并最终转化为极性高的水溶性代谢物而排出体外，是药物相互作用研究的热点领域[26]。药物代谢酶的种类很多、分布很广，但是目前的研究焦点为细胞色素P450超家族酶系（cytochrome P450，CYPs）。理论上看，能够诱导或抑制药物代谢酶活性的中药，就能够影响该酶代谢底物（西药）的代谢水平和药效作用。其中，甘草、五味子具有CYPs诱导作用，有可能使苯巴比妥、华法林等的代谢加快而药效减弱；白芷、当归具有CYPs抑制作用，有可能使地西泮、硝苯地平等的代谢减慢而药效增强[8]。实际上，国内外已经针对基于药物代谢的中草药（贯叶金丝桃、卡瓦根、甘草、人参等）与西药的相互作用开展了大量研究，规范了用于临床风险评估的相互作用证据等级[27-28]。有些医疗机构甚至还开发了用于中草药-西药相互作用风险预警的计算机系统[29]。

（4）影响药物排泄环节的相互作用。药物排泄环节的相互作用主要是指在药物经肾脏排出体外的过程中，发生在肾小球滤过、肾小管重吸收和主动排泌环节的相互作用。肾小管内尿液的酸碱度对药的解离有重要影响，而解离程度可以通过重吸收率进而引起排泄速率的变化[8]。例如，一项临床病例系列研究显示，在使用山楂水煎剂治疗肾盂肾炎时，急性肾盂肾炎患者加用呋喃妥因的疗效要优于单用，而这可能与山楂酸化尿液后增强呋喃妥因（酸性尿液中活性较强）的抗菌能力有关[30]，这种相互作用的机制也与药物排泄过程中的重吸收增强有关。但酸化尿液并不是对所有的酸性药物都有益，具有酸性的磺胺类药物代谢产物在酸化后的尿液中溶解度降低，除了增强其重吸收之外，也容易导致其在尿中析出结晶而形成结晶尿或血尿[31]。

综上，“二类途径”的药物相互作用是紧密围绕着药物进入体内后的吸收、分布、代谢和排泄4大环节展开的，其联用合理性的评价标准和方法就是药动学领域的ADME理论。

3.4　“三类途径”的定义与经典案例　根据定义，“三类途径”是“通过药理效应或生物学通路的协同或拮抗”，即中西药物之间既未见到明显的直接结合，也未见到各自显著的药代动力学改变，而更多的是在药效发挥最后环节的协同或拮抗作用。“三类途径”是唯一一个与中药功效或现代药理学作用密切相关的相互作用途径，评价方法也多为直接的药效对比分析，并可以大致分为协同和拮抗2类：

（1）中西药物协同作用。简单地看，中西药物协同作用类似在药效学角度的“重复用药”情况，即两种药物联合使用后药效的叠加。最经典的例子即中药与华法林的相互作用：华法林是经典的口服抗凝血药物，据报道很多活血化淤类中药如丹参、当归、红花、桃仁、三七等均能够通过抗凝血活性、抗血小板活性而增强华法林的药效，并且已有大量临床病例报告上述联合用药会大幅增加用于监测凝血状态的国际标准化比率数值（international normalized ratio，INR），或是引起意外出血[32]。基于健康志愿者的随机、单盲、双周期交叉、安慰剂对照试验研究显示，合用复方丹参滴丸后，华法林的药效学参数（凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间）有显著改变[33]。又如，保钾利尿药安体舒通、氨苯喋呤与富含钾的中药（昆布、五味子等）或中成药联合使用，易引发高钾血症[8]。

另外，由于含西药成分的中成药与西药联用后出现的不良反应时有报道，所以此类联用需格外注意。避免此类中成药与相同或相似药理作用的西药联合使用。此类中成药主要涉及感冒药、降糖药、降压药、止咳平喘药、抗酸药等类别，例如消渴丸中的格列本脲、感冒灵胶囊中的对乙酰氨基酚和马来酸

氯苯那敏、珍菊降压片中的盐酸可乐定和氢氯噻嗪、胆龙止喘片中的氨茶碱和盐酸异丙嗪[34]。此外，还有非法添加西药的情况[35]，更值得警惕。

（2）中西药物拮抗作用。中西药物拮抗作用是指在现代药理学靶点上存在相反、互相抵消的药效作用。例如，一般认为中药麻黄及含有麻黄的中成药具有升高血压的作用，与降压药联用时可能会降低疗效；同时，这些药物含有麻黄碱，可与胍乙啶竞争胺泵而阻止其进入肾上腺素能神经元，可能会引起胍乙啶降压作用的逆转[8]。又如，中药甘草及其制剂具有糖皮质激素样作用，与降糖药联用时可能会抵消其降糖疗效；同时，甘草还可以引起低血钾从而增强细胞膜上钠-钾-三磷酸腺苷（Na+/K+-ATP）酶的阻断，与强心苷类药物（洋地黄毒苷、地高辛等）联用时会增加强心苷中毒的风险[8]。

综上，“三类途径”立足于现代药理学作用，其联用合理性的评价标准和方法与协同/拮抗理论和受体学说（竞争性相互作用）密切相关。

4　中西药联用合理性（安全性）点评的基本原则前文中，笔者根据不同的作用方式将中西药物相互作用分为3类途径，并例举了各类型的若干经典示例。这些示例中，有一部分源自20世纪70年代逐渐认识到的中西药不合理配伍，也有一部分属于近些年中药现代化的研究结论，它们的不良后果和支持证据都各不相同，情况较为复杂。但这正是中西药联用安全性问题的真实现状，学术界对于此问题的认知早、范围广，其间也经历了中西医学和药学发展的不同热潮，可能已经混有了虚实夹杂的成分，面对临床复杂患者时会更为棘手。同时，这些不合理联用组合的真实表现如何？也未见明确的临床资料。更为紧迫的是，现代疾病谱的变化、复杂并发症的日益增加以及中西药品种的日趋增加，中西药联用本身就正在经历着快速的变化发展。这就要求医疗机构必须尽快开展关于中西药联用的合理性评价和风险警戒工作，汇总梳理现有资料，提炼若干框架模式，积累临床经验。本文提出的中西药联用的“一类途径”、“二类途径”和“三类途径”，尽可能区分了不同联用方式的发生环境与影响因素，在梳理中西药物相互作用概念与内涵的同时，尝试为中西药联用处方点评提供了框架性的依据和思路。从简要分类的角度看，中西药联用点评的目的就是对处方所记录的中西药物联用情况进行合理性分析，并根据评价结果将其分为3种不同类别：

（1）属于联用禁忌的相互作用。即，有证据表明药品联用会违反重要的禁忌，会因为相互作用而显

著增加不良反应风险。例如，中西药注射剂的联合用药，或是涉及地高辛、华法林、茶碱、苯妥英钠、环孢素等治疗窗较窄药物，或是存在确切临床病例报道，或者属于广义强酸强碱反应的联合用药，应该归属为此类。

（2）弱或无的相互作用。即，未见药物联用会引起不良相互作用的证据。例如，未见临床或实验报道不良相互作用，或者与已知中西医结合正面疗法相同或相似的联合用药，应该归属为此类。

（3）需要密切监测的相互作用。这一类相互作用最常见，即有证据表明相互作用的存在，但是不属于联用禁忌，而需要在用药过程中密切监测一些生理生化指标，根据实际情况及时调整治疗策略即可。关于这一点，Medscape网站中Interaction　Checker模块对相互作用的分类和处理方式很值得借鉴，它将相互作用分为禁忌（contraindicated）、严重-选择使用（serious-use　alternative）、明显-密切监测（significant-monitor closely）、不明显（minor）4类进行管理，每个相互作用项下都有简单的解释说明。其中，第3类相互作用（明显-密切监测）涉事药物最多，符合临床实际。

处方点评时，可以将每一类相互作用途径划分为以上3种，形成9种不同的相互作用模块并确定各自的评价理论，为中西药物联用合理性评价提供点评框架；继而汇总整理临床现有认识，不断充实和丰富其中的内容、原则和方法后，形成点评知识库。同时，一种中西药联用可能涉及多个相互作用途径，临床实际参考时应注意整合。值得注意的是，作为点评知识库的主体内容，不同文献报道的“证据强度”是不同的，一些认识来源于临床证据，而更多认识则是来源于理论推导或动物实验，而且学术界也早已有个别质疑和否定的声音[16]。可以这样说，中西药物联用的安全性研究还很不深入，很多工作亟待完善，包括散在临床案例的汇总分析、生物学和化学实验研究的完善转化、信息学和数学的探索发现等。所以，中成药处方点评工作不仅应该将中西药联用纳入点评要点[36]，而且应该遵循谨慎且与时俱进的原则，不断更新认识。

5　中西药联用与整合医学

尽管本文讨论了如此多中西药相互作用问题，但都是基于安全性角度的考虑；如果从更为广泛的视角上看，中西药联用本身需要考虑的不仅仅是相互作用问题，而可能更多是从特殊历史阶段、我国实际国情和未来医学发展角度看到的结合医学和整合医学。所以，从中西医结合医学的角度看，中西药合用“不是中药与西药的简单相加，而是在中西医结合药学理论的指导下，建立在基础研究和临床实践基础之上的科学实践过程”[37]。樊代明教授认为西医和中医“两种医学体系都是为诊断和治疗疾病服务的，如果能相互学习、取其之长、补己之短，形成中西整合医学体系，定能事半功倍”，并以溃疡急性期服用质子泵抑制剂而在恢复期服用藿香正气丸为例阐释中西药整合应用的优势[38]。所以，中西药联用问题是大背景下的热点和难点，也必将随着中西结合医学的发展而不断完善解决。作为药师，除了谨慎参考以往的中西药不良相互作用经验认识之外，还应多着眼于真实临床实践，积极发现中西药物联用的不良相互作用案例，客观总结中西药物联用的不良相互作用规律，协助临床实现中西药合理联用。

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